Né en 1921, dans le protectorat anglais du Bechuanaland qui deviendra le Botswana moderne, il était le petit fils et successeur du roi Khama III.
Avocat formé à l’université d’Oxford il épouse en 1947 l’anglaise Ruth Williams.Le mariage provoque un énorme scandale.

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Ils subissent des pressions des autorités coloniales anglaises,du voisin sud africain en plein apartheid, tandis que l’oncle de Seretse, le régent Tshekedi Khama exige son retour au Bechuanaland et l’annulation du mariage.

Après une série de réunions publiques ou il demande à son peuple de choisir, il est réaffirmé par les anciens dans son rôle de roi en 1949.
Khama et son épouse sont exilés du Botswana en 1951.Il se battra pour pouvoir retourner chez lui.

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En 1961, il fonde le Parti démocratique du Bechuanaland (BDP) qui amena le pays à l’indépendance le 30 septembre 1966. Il demande à son peuple d’abandonner la monarchie pour la démocratie. Elu premier président du Botswana, Khama met au point un vigoureux programme économique visant à transformer le pays .
Entre 1966 et 1980, le Botswana connaît la plus forte croissance économique dans le monde.Il fut longtemps considéré comme le pays le plus stable d’Afrique.
28 après sa mort son fils Ian Khama devient le quatrième président du Botswana.

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